编者按
身兼北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院执行院长、深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心主任双重身份，李子刚是高校中典型的“双肩挑”科研学者。二十余载深耕化学生物学交叉领域，他师从何川、Gregory Verdine等国际顶尖科学家，以“用化学语言解决生物学问题”为学术信条，在稳定多肽二级结构、靶向蛋白降解、多肽药物递送等方向取得系列突破。从哈佛博士后到扎根深圳，他一边攻坚多肽成药性难题，一边探索“分而后合”的模块化药物发现新范式，更以“从书架走向货架”的转化自觉，践行科研工作者服务社会重大需求的使命担当。
李子刚
“择一事终一生，用化学钥匙打开生命之门”
1996年，李子刚进入中国科学技术大学神经科学和生物物理系，本科期间便跟随周逸峰教授从事Torch病毒感染儿童的弱视病理研究。2001年赴美，他先后在杜兰大学、芝加哥大学攻读化学硕士、博士学位，2009年进入哈佛大学化学与化学生物学系从事博士后研究。2010年，他做出一个“当时很冲动，现在觉得非常成功”的决定——放弃海外优渥资源，归国加入北京大学深圳研究生院，深耕湾区生物医药领域。
“我第一次来深圳是2008年圣诞节，从机场到大学城的路上，我的感慨就是，这一路非常像美国。全程高速、很好的绿化、辉煌的城市带。”彼时的南燕园还没有如今的人气，但他很喜欢这样的设置，也很喜欢这样的故事。“于是我就决定，就这儿。”
外界常形容他是“用化学语言解决生物学问题”的科学家。对此，李子刚的解释朴素而直白：“生物学问题其实主要是化学问题。生理学的、疾病的发生发展，都是化学信号的变化。那么在这个化学信号变化的过程中，我们能不能使用一些化学手段去调控它、干扰它、治疗它？这是我们研究出发的初衷。”从神经科学到化学的跨界，并非一时兴起。本科时期深耕的复杂科研课题，直至博士毕业后才得以顺利攻克，这让他深刻意识到：即便找准了核心科学问题，若缺乏相关积累、技术和途径，终究难以突破瓶颈。
“要么投身最重要的科学问题开展研究，要么充分理解重大科学难题，为之提供可行的技术工具。” 这是他转向化学研究的根本动因，也成为贯穿至今的科研逻辑 ——
“倘若我们无法直接解开难题，那能否为破解难题打造趁手的工具？”
“保持清醒，多肽成药是一场漫长马拉松”
多肽药物存在两大先天短板：在人体内很容易被酶降解破坏，稳定性不足；同时分子亲水，很难穿透细胞膜进入细胞内部发挥药效。李子刚团队长期致力于解决多肽“成药性”难题，也就是如何让实验室效果出色的多肽，真正具备成为药物的条件，在稳定多肽二级结构领域取得一系列原创成果。
其中，“锍盐关环”稳定多肽体系是一个很有代表性的化学工具——线性多肽原本像一根可以随意扭动的软链条，需要维持特定螺旋形态才能起效；借助锍盐发生关环化学反应后，相当于给肽链搭建化学键“支架”，把多肽的螺旋空间构型牢牢锁住。经过改造，多肽抵抗酶降解的体内稳定性大幅提高，穿透细胞膜的能力也显著增强。
这个设计思路如何构想出来？李子刚坦言，这是一个“非常偶然的发现”：“我们发掘出这套方法，能够实现多肽的可控关环与改造。当时我们就判断，它在多肽药物的保护与递送层面拥有巨大应用潜力。”
此后，他带领研究生深耕两三年，最终搭建起一套成熟的锍盐递送体系。该技术相关专利已基本完成转化，静待最终签约落地。团队还将这套技术拓展至核酸药物递送系统，成功入选国家生物药技术创新中心“揭榜挂帅”专项。
“我们之前的工作发表是在2021年之前，疫情期间我们意识到，这套体系同样可以服务于疫苗研发。”依托该技术，团队与深圳康泰生物在新冠、流感、带疱、乙肝等多种疫苗上进行了合作，也取得了很好的成绩。“如今走进康泰生物的企业展厅，第二块展示展板，记录的就是我们双方的合作。”
然而，基础研究上的突破只是第一步。从实验室里一个对癌细胞有效的分子，到真正变成一款药，中间要过多少道坎？李子刚对此有着清醒的认知：“实验室更看重分子本身的药效，而药企首先考量的是赛道竞争格局与市场定价；其次是药物的安全性验证；再者是CMC （化学、生产与质量控制）工艺开发，一旦工艺难题难以攻克，药物申报就会陷入漫长的周期。”这些是在实验室里不会考虑的问题，恰恰是成果转化中最现实的关卡。“如果真的想把我们做的分子落实到市场上，真正实现落地和转化，有可能在研究的比较早期，我们就要进行思考，至少试图在实验室给出可能的、哪怕是初步的回答。”
“分而后合，开辟模块化药物发现新范式”
科研走到一定阶段，研究者很容易步入平台期，陷入路径依赖。李子刚对此毫不避讳：“按照以前的老体系往下走，我们做多肽、做环肽，可以说不太脸红地说，我们是国内做环肽最好的设计师之一。那其实我就很轻松，反正套路是一样的，只是更换靶点。但当时我就觉得，我们有一个比较稳固的体系了，就可以尝试挑战。”
于是团队将目光投向热度高涨的靶向蛋白降解赛道。2015年，该领域第一个分子进入临床，到现在大概有接近50个分子。传统PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）分子为线性分子，一头抓着靶蛋白，一头抓着E3连接酶，一对一的结构效率有限；同时分子量大，普遍存在透膜差、水溶性不足、生物相容性欠佳、代谢不稳定等短板。
“我们就在想，怎么样完全不同？我们就把它分开——一个大的蛋白，如果我们把它分成两块，它们如果还是能够相互识别，一样的包括它的功能，那么类似的概念我们能不能应用？”这就是“分而后合”（Split-and-Mix）的构想。团队给这个平台起了一个很好听的名字，相关工作受到了学术界和产业界的广泛关注，很多投资公司找到他们，也和若干上市公司形成了合作意向，有两个分子正在等待最终的过户。“我们希望以股权转换的模式，让技术留在体系内发展。”
团队进一步将技术边界从蛋白降解拓展至RNA 降解。在李子刚眼中，“分而后合” 平台的潜力远不止于此，它有望成长为通用的模块化药物发现引擎，这也是团队当下的核心探索目标。
回顾哈佛博士后阶段的经历，Verdine教授课题组做的就是跟癌症相关的研究。“Verdine教授不只是发文章，更时刻思考科研成果能不能做成真正的药物。”后来，Verdine教授离开哈佛创业成立了Revolution公司，经历起起伏伏，企业最终以百亿美元完成交易，其核心资产就是一款环肽类胰腺癌药物，该药物三期临床数据公布，被视作胰腺癌治疗领域的重大突破。
“从Verdine身上，我看到一名科学家对产业实际需求、临床真实痛点的深度洞察，这也是我一直学习的地方。”无论是博士生导师何川，还是博士后导师 Verdine，都在学术研究与成果转化两方面成绩斐然。李子刚表示，两位导师是自己科研路上重要的学习榜样。
“扎根湾区，打通从书架到货架的最后一公里”
2010年李子刚加入北大深研院时，化学生物学与生物技术学院还处于起步阶段。作为学院发展的亲历者，他对深研院“产学研深度融合”的定位有着深刻体会。
“我们学院体量不大，只招收博士研究生。学院给予我们最重要的支持，首先是研究生招生名额相较国内许多院校更为宽松，我每年基本能够招收两名博士生，这对课题组发展至关重要。其次，学院营造了宽松自由的科研土壤。科研人员入职的前五六年没有严苛考核，不必应付各类非必要事务，可以安心深耕感兴趣的方向，自由开展跨团队合作。此外，我有幸作为吴云东院士牵头的深圳首批‘孔雀团队’第一届成员，在吴老师的支持下，奠定了课题组化学生物学研究的根基，后续研究才得以不断拓展延伸。”
与此同时，他还担任深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心主任。该中心承担着为深圳湾实验室探索建设模式、创新体制机制的使命。
谈及高校教师开展成果转化普遍遭遇的现实困境，李子刚给出务实坦率的见解：“医药领域的成果转化，学科壁垒极高。医药研发链条漫长、环节繁杂，一旦超出高校科研人员熟悉的专业边界，很多问题便难以驾驭。国内医药转化，可以借鉴美国拜杜法案模式，通过将政府资助成果的专利权下放给高校并配以专属许可和利益共享机制，来激活科研人员的转化动力；或是国内大力推行的股权转换模式，最好的路径是开展深度合作，找到专业的合作伙伴，不必由高校教师全盘操盘。技术类项目转化见效快，成功案例较多；药物研发项目则完全不同。”
自2019 年筹备至今，坪山生物医药研发转化中心交出了一份扎实的答卷：累计孵化五十余家生物医药企业，打造拎包即可入驻的科研孵化载体，配套标准化实验室与大型公共科研平台。
“入驻孵化器的企业，无需自行购置大量大型仪器，也不用单独招聘大量通用性科研人员，公共平台会提供配套科研服务。中心还充当桥梁纽带，助力企业对接其他企业、医院与高校，解决企业单独对接资源时沟通不畅的难题。坪山区唯一、至今仍是唯一的SPF（Specific‑Pathogen‑Free，无特定病原体级）级实验动物中心，也落地在我们中心。”
2020年新冠疫情期间，李子刚带领团队投身科技抗疫，参与新冠疫苗联合研发。这段特殊经历，让他深受触动：“有大半年时间无法入校开展实验。我时常反问自己，我们号称深耕药物研发，当社会真正需要的时候，却只能线上整理资料，难以发挥实际作用。也就是从2020年开始，我下定决心，课题组一定要产出真正能用的科研成果。不能平时以专家自居，关键时候却束手无策。” 这份思考，彻底调整了他本人与整个课题组的研究重心。
基于这一理念，团队与深圳市第三人民医院建立深度合作。“深圳市三院科研实力雄厚，拥有完备的临床实验室，在艾滋病、传染病以及疾病功能性治愈方向成果突出；疫情期间，医院建成国家级临床研究中心平台。我们和三院共建联合平台，推动候选项目尽早走向临床。双方还签署了IIT（Investigator‑Initiated Trial）研究者发起临床研究协议，我们一款CD19 CAR-T细胞疗法（一种靶向CD19抗原的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）已经通过伦理审查，即将在该院开展临床研究。”
寄语青年，做有韧性的科研人
面向有志投身化学生物学、多肽药物领域的青年学子，结合多年育人经验，李子刚认为青年科研人最可贵的品质，是坚守与韧性。
“现在的年轻人基础扎实、头脑聪慧，英语、专业基础都训练得很好。但最终决定科研道路能走多远的，是坚持、磨砺，以及对科研理想的笃定，不能轻易被挫折打倒，更不要轻言躺平。”
组会上，他常常和学生分享自己的感悟：“我还没有停下奋斗，你们又怎么能躺平？不要等到多年以后，看着昔日同窗各有成就，才暗自感慨，如果当初没有放弃，自己也可以做到。直到现在，我依旧不甘心，所以还在不断向前。”在他看来，正值青春的年轻人，不该过早选择躺平，这也是他对研究生最大的期许：耐住寂寞，坚韧前行。
回顾自己当年放弃麦肯锡、BCG的高薪工作，却选择走进实验室“刷刷试管、养养细胞”，李子刚笑言“十分庆幸当初的选择”。“时代一直在变迁，真正塑造个人核心竞争力的，永远是专业能力。如今传统理科行业的就业环境、薪资水平都有明显提升。AI可以替代很多分析类岗位，但短期内还无法完全替代硬核科研创新。”
面向未来3-5年，李子刚团队的目标清晰而聚焦：不盲目开拓全新方向，把有限科研经费集中投向成果转化项目；同时布局一件极具意义的工作——借助人工智能重塑多肽药物研发范式。
早在2016年AlphaGo问世之后，团队便着手布局该方向，曾与腾讯开展为期三年的合作，现已实现对环肽配比与分子结合效果的预测，预测准确率可达30-40%，预测误差控制在一个数量级以内。“现阶段，我们几乎挖掘出现有大模型在该领域的全部潜力。”下一步，团队将联合思朗科研计算芯片，搭建全原子模型，开展分子动力学模拟。计划两到三年内，打造一套覆盖多肽筛选、预测、优化、合成、降解全流程的全自动研发系统。“拿到任意靶点，一到两个月之内就输出有效的多肽候选方案，我们相信这套体系，将重塑整个环肽药物的研发模式。”
执着于研发范式革新，源于一个朴素目标：以更低成本、更快速度产出创新药物。李子刚用一组数据点明国内创新药出海的现实必要性：国产原研药海外售价最低为国内的11倍，最高可达34倍。“国内药价高，根源在于自主好药稀缺，大量市场被进口药占据。中国创新药必须走向海外，才能获得持续生存发展的空间。”
他辩证看待行业现状：国内传统小分子药物领域和国际仍存在差距，但在CD细胞、新型疫苗等新兴赛道，国内拥有弯道超车的机会。行业趋势已经显现，从去年起，越来越多海外新药项目，选择和国内药企联合推进开发。
面对大众对于创新药副作用的讨论，李子刚秉持客观理性的态度“几乎不存在只有获益而毫无风险的药物。就算是阿司匹林，如果放到今天申报新药，也未必能够获批。药物的核心，就是在临床获益和潜在副作用之间寻找平衡。对于那些没有经过严谨临床评价，就大肆宣扬疗效的产品，公众务必保持审慎。”
二十余载深耕不辍，二十余年初心不改。李子刚始终秉持“择善迎难，守正创新”的科研信条，以化学为钥解锁生命科学奥秘，以“分而后合”开辟模块化药物发现新范式，以“从书架到货架”的转化自觉打通产学研最后一公里，扎根粤港澳大湾区沃土潜心拓荒。扎根粤港澳大湾区这片创新沃土，他从海外学成归来，立足本土实干拓荒，用坚守与实干，书写新时代高校科研工作者勇攀前沿、赋能产业、造福民生的时代答卷。
