天然产物因具有结构及生物活性的多样性，在新药和先导化合物的开发中起着重要作用。准确无误地确定天然产物的分子组成信息及其三维空间立体信息则是其中关键一环。现代用于天然产物结构确定的主要技术包括：核磁共振技术、高分辨质谱分析技术及X-射线晶体衍射技术等。尽管这些方法极为强大，但是在确定具有复杂骨架和多手性中心的天然产物时也需要复杂繁琐的解析过程和足够的样本量，并且时有鉴定结果和实际存在误差的情况发生。为了确定通过这些解析技术得到的天然产物立体结构信息的准确性，通过全合成手段合成目标构型的样品并与天然分离的样品进行表征数据的比对仍是确定天然产物立体结构最准确可靠的方法之一。然而对于含有多个未知手性中心的天然产物来说，通过全合成手段来合成所有潜在的异构体并与天然产物的表征数据进行比对是耗时耗力的，而可靠的结构预测规则可以帮助合成化学家排除一些潜在的异构体从而缩小范围。Roselipins是由2015年诺贝尔生理学或医学奖获得者Ōmura的课题组于1999年从海洋真菌Gliocladium roseumKF-1040的培养液中提取到的一类糖脂类天然产物，该课题组确定了该家族所有分子的二维平面结构，均由一个聚酮单元和两个糖基单元组成，其中聚酮单元的9个手性中心的相对、绝对立体化学并没有得到确定，以该家族的roselipin 1A为例，其潜在的异构体数量高达512种。

近日，北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院叶涛课题组结合生源合成导向的立体化学预测规则和全合成成功揭示了糖脂类天然产物roselipin 1A的真实绝对构型。该成果发表在中国科学技术大学与美国化学会合作出版的期刊《Precision Chemistry》上，标题为“Total synthesis and stereochemical assignment of roselipin 1A”。研究人员应用此前由该课题组与日本北海道大学的Oikawa课题组合作报道的Biochemistry-based Rule对roselipin 1A结构中聚酮单元9个未确定手性中心的绝对立体化学进行了预测，将roselipin 1A潜在的512种结构缩小至1种，得到roselipin 1A的聚酮长链的绝对构型，如图1所示。为了验证该预测规则的准确性以及为了揭示roselipin 1A的真实立体结构，研究人员遂对其预测的结构展开全合成研究，通过立体化学可控的合成策略，最终以最长线性步骤19步，总收率1.77%完成了根据Biochemistry-based Rule预测的roselipin 1A的全合成。最后经过核磁、质谱、旋光等数据的表征并与天然产物roselipin 1A的数据进行比对，其表征数据均高度吻合，证明了由Biochemistry-based Rule预测的结构即为天然产物roselipin 1A的真实立体结构。该工作不仅展现了生源合成规则在预测真菌还原型聚酮化合物立体化学方面的准确性，且为此类复杂天然产物的结构鉴定及合成提供指导意义。

图1 Roselipin 1A的生源合成途径

北京大学深圳研究生院博士研究生蒋阳阳为该论文的第一作者，叶涛教授为文章的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和深圳市高校可持续发展支持基金的支持。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/prechem.4c00082