蛋白质化学修饰工具的开发促进了化学生物学和药学研究的进步。其中，蛋白质半胱氨酸(Cys)残基的选择性修饰发挥着极为重要的作用。但是，传统的蛋白质Cys残基修饰反应，因为其他亲核性残基的存在，选择性通常不高。而近年来开发的可见光促进的Cys残基修饰反应又存在反应条件苛刻和反应速率较慢等问题。

近日，北京大学深圳研究生院/省部共建肿瘤化学基因组学国家重点实验室的李子刚/尹丰课题组，在国际知名期刊《Chemical Science》，发表了题为“Thiol-sulfoxonium ylide photo-click reaction for bioconjugation”的研究论文，报道了一种新型的可见光催化的Cys选择性化学修饰方法及其化学蛋白组学应用。

李子刚课题组在前期，对硫（IV）化学进行了深入的研究，发现了锍盐类化合物的亲电活性。近期，作者通过氧化硫Ylide对一系列光催化剂的荧光淬灭筛选，发现了氧化硫Ylide对核黄素衍生物的荧光活性具有较强的淬灭性质。因此，通过一系列条件筛选，作者优化得到了一个高效和高选择性的巯基-氧化硫Ylide光点击反应。通过机理研究，作者提出了一个光催化活化氧化硫Ylide得到高活性氧化锍盐中间体的机理。其中，质子溶剂是反应循环中重要的质子供体。这也意味着该反应更倾向于在水溶剂中应用。另外，氧化硫Ylide化合物本身的水溶性极好，而且该反应使用的光催化剂（核黄素衍生物）是一类常见的生物活性物质。因此，这也提示了该反应潜在的优秀生物相容性。

作者进一步通过对含Cys残基的多肽和蛋白质的化学修饰，验证了该反应的极快的反应效率和化学选择性。该反应通常只需要10s至1分钟完成反应，并且通过MS/MS二级质谱也证明了其对Cys残基的选择性。因为Ylide化学在有机化学中的应用较为广泛，所以该类化合物的合成衍生也较为便利。作者通过生物素biotin衍生的氧化硫Ylide底物，对Hela细胞裂解液进行了蛋白组学研究，发现了其对蛋白质组中Cys残基的选择性超过90%，再次表明了该反应良好的化学选择性和潜在的生物学应用价值。

综上所述，本项研究报道了一个新型的可见光促进的氧化硫Ylide活化反应用于蛋白质Cys残基选择化学修饰方法，该反应的反应条件生物兼容性较好，并具有极快的反应动力学和较高的化学选择性等优点，为基于蛋白质化学修饰方法学的化学生物学和化学蛋白质组学研究增添了一类具有应用潜力的新工具。

北京大学深圳研究生院万川博士、研究生侯占峰和仲恺农业工程学院杨冬燕博士为该论文的共同第一作者，北京大学深圳研究生院李子刚教授、深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心王蕊研究员和尹丰研究员为该论文的共同通讯作者。深圳肿瘤医院周子原博士、北大深研院徐红坤博士和王跃娜博士、坪山转化中心陈杰安研究员等对本工作亦有贡献。以上工作得到了国家科技部、国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市科技创新委员会的支持。

全文链接：https://doi.org/10.1039/D2SC05650J