在钯催化Heck反应看似高度成熟的今天，一个长期被忽略的细节，成为新反应开发与机制创新的突破口。北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院周建荣课题组近期围绕Heck反应中“谁在真正催化、为何产生选择性”取得系列突破。其中一项发表于《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）的研究揭示并确证：在碱性条件下，双膦配体原位单氧化是Heck反应中普遍存在、却常被忽视的现象；由双膦配体生成的双膦单氧钯配合物，才是决定反应活性和立体/位置选择性的关键活性物种。这一发现修正了传统认知，也为长期难以转化的苯并稠环烯烃提供了高选择性芳基化新方法。
一、一个“成熟反应”里的未解难题
自20世纪70年代问世以来，金属钯催化的Heck反应在医药、农药及先进材料等领域得到了广泛应用。对于苯乙烯、丙烯酸酯、肉桂酸酯等简单烯烃或双取代烯烃，分子间Heck反应已相当成熟高效。然而，苯并稠环烯烃——如1,2-二氢萘、茚、2H-色烯——却长期难以高效转化：烯烃插入迟缓、区域选择性差，芳基卤化物还容易被还原，导致立体/位置选择性难以控制。
图1: 双膦配体在Heck反应中原位氧化
二、修正传统认知：双膦配体原位单氧化是反应中的普遍现象
周建荣课题组在寻找解决此挑战的过程中，发现加入的双膦配体并非是钯催化剂的真正“工作配体”。研究揭示了一个普遍存在却常被忽视的现象：在碱存在下，双膦配体会被Pd(OAc)₂或旁路Pd(II)盐迅速氧化成双膦单氧化物，生成双膦单氧化物（diphosphine mono-oxide）络合物，后者能够形成高活性的钯活性物种来促进烯烃插入。具体来说，Pd(OAc)₂或在反应中原位生成的二价钯会迅速将双膦配体（本文中为dippf和QuinoxP*）氧化成相应的双膦单氧化物配位的钯络合物。
这一更新的反应机理框架在以下两类Heck反应中得到了验证，氧化生成的双膦单氧化物会通过两种主要方式影响Heck催化循环效率和反应选择性：一方面，较弱的P=O配位仍结合在阳离子络合物 LPd(Ar)⁺ 上；另一方面，它也可能瞬间空出一个配位点，使烯烃能够在中性络合物 LPd(Ar)X 上发生插入。这两种机理模式分别在1,4-二氢萘的对映选择性Heck反应以及苯并稠环烯烃的β-选择性芳基化反应中得到了证实，成功解决了以往报道中这类烯烃底物活性低、区域选择性差的问题。这是此前使用传统Heck反应条件无法实现的。此发现也把“双膦配体原位单氧化”从常被忽视的现象，提升为理解Heck反应活性和选择性的关键变量。。
图2: 双膦配体在反应中原位氧化在苯并稠环烯烃的选择性Heck反应中应用
三、两条机理路径，实现两类反应选择性
在阳离子路径下，以芳基三氟甲磺酸酯为底物时，PP=O保持与阳离子配合物[(PP=O)Pd(Ar)]⁺结合，并作为烯烃插入的高活性物种。课题组在开发1,4-二氢萘的不对称Heck芳基化反应时发现， QuinoxP*是唯一能给出高对映选择性的手性双膦配体。³¹P NMR分析和芳基钯络合物动力学分析进一步揭示，QuinoxP*会迅速转化为双膦单氧化物，而阳离子络合物[QuinoxP*(O)Pd(Ar)]⁺才是实际发生插入的高活性物种。
在中性路径下，当中性四配位络合物[(PP=O)Pd(Ar)X]难以发生卤例子解离时，不稳定的P=O配位将瞬时解离腾出一个配位点，从而允许烯烃插入。通过Pd(OAc)₂将dippf迅速原位氧化成dippf(O)，课题组实现了1,2-二氢萘及其杂环烯类似物的高β-选择性Heck芳基化。其酚盐络合物[dippf(O)]Pd(Ar)(OPh)被证明是发生插入的有效活性物种，此结论得到了动力学分析、³¹P NMR检测以及DFT计算的支持。特别是，酚氧配位提高了钯中心的正电荷，从而扩大了β-和α-插入过渡态之间的能隙，因此几乎只给出β-位置选择性芳基化产物。DFT计算还显示，β-插入过渡态还受到了酚盐配体与1,2-二氢萘之间微弱的π-π相互作用的额外稳定。这是Heck反应中酚氧配体帮助调节区域选择性的一个罕见例子。
四、从方法到分子：让新反应走进合成路线
方法学突破的价值，最终要落到“能不能合成”。该Heck反应在阳离子路径下，课题组实现了抗凝剂diphenacoum的对映选择性两步简洁合成（92% ee，总收率52%）。
中性路径下，该反应不仅成功扩展至2H-色烯和N-乙酰基-1,2-二氢喹啉，还被应用于COX-2抑制剂和萘福昔定（nafoxidine）的芳基取代四氢萘核心结构的快速合成。从挑战性底物的高选择性转化，到药物分子的简洁合成，这项研究完成了从“发现新活性物种”到“建立新反应方法”再到“服务药物分子合成”的闭环。
五、体系性启示：重新认识“工作配体”
这项工作的意义不止于一类底物或一个反应。它提出了一个具有普遍警示意义的科学问题：在许多反应条件中，加入的双膦配体可能并非真正的“工作配体”，尤其在碱性条件下，双膦配体极易发生部分氧化；氧化后生成的单氧化物钯络合物，可能才是真正决定Heck反应活性和立体/位置选择性的活性物种。由此，配体设计、条件筛选和机理研究都需要重新审视“配体是否原位转化”这一变量。
从识别被忽视的配体氧化，到确证双膦单氧钯活性物种；从阳离子路径中的对映选择性控制，到中性路径中的β-选择性调控；从挑战性苯并稠环烯烃到药物分子合成，周建荣课题组的工作形成了“真实活性物种识别—选择性来源解析—新方法建立—药物分子应用”的体系化推进。它提醒我们：成熟反应的再认识，往往藏在被默认忽略的细节里；而方法学的真正跃迁，来自对催化本质的持续追问。
上述研究工作第一作者为北京大学25年博士毕业生胡晶耀（实验），深圳职业技术大学的肖博教授是共同第一作者（反应机理计算）。周建荣副教授是通讯作者（他不会做实验，也不会做机理计算）。研究工作得到国家自然科学基金、北京大学深圳研究生院、深圳湾实验室超算中心以及深圳职业技术大学科研基金的支持。
论文信息
Hu, J.; Xiao, B.; Zhou, J. S. Catalyst Metamorphosis: In Situ Oxidation of Diphosphines in Palladium-Catalyzed Regioselective and Enantioselective Heck Reactions.J. Am. Chem. Soc.2026,148, 3583-3601. doi: 10.1021/jacs.5c19392.
