简介：北京大学深圳研究生院周建荣课题组近年来成功开发了系列手性镍、钴催化体系，以廉价易得的芳基/烯基卤化物为试剂，实现了各类亚胺、醛、酮的还原芳基化、烯基化反应以及共轭烯酮的共轭加成。该类反应为手性分子的合成提供了新颖且高效的路径，其中机理研究还揭示，（共轭）加成过程通过一种新型的成键机制“基元1,4-加成”进行，突破了教科书中经典的“1,2-迁移插入”模式。
一、 传统金属催化不对称加成的“双重依赖”
过渡金属催化的醛、酮和亚胺的不对称加成反应是合成天然产物和手性药物的关键手段。然而，传统方法存在明显短板：例如铜催化有机金属试剂对亚胺的加成虽立体选择性高，但试剂需预先制备而且对水氧敏感、与敏感官能团兼容性差；有机硼试剂加成虽发展迅速，但依赖昂贵且稀缺的铑、钯等重金属催化剂，且有机硼试剂本身通常需从芳基卤代烃经制备，原子经济性低。概括而言，传统路线存在“双重依赖”：依赖贵金属催化剂、依赖预制备有机金属试剂、导致反应体系对敏感官能团不够匹配。
周建荣课题组的思路不是对既有体系做局部优化，而是从催化剂、试剂和配体三个层面同时重构：用镍、钴替代贵金属，用廉价易得的有机卤化物直接参与还原加成，用刚性骨架手性配体构建优势手性环境。由此形成的，不是单个反应的零散突破，而是一个可向多类底物拓展的新型催化体系。
二、三类底物，逐级攻克高难度不对称加成
1.共轭烯酮：镍/钴催化的还原共轭加成
2022年，课题组构建手性异喹啉-噁唑啉镍催化体系，首次实现了共轭烯酮的不对称还原芳基化反应。该策略直接使用廉价易得的有机卤化物为底物，并已成功应用于两种药物分子手性骨架的构建。机理研究证实一价芳基镍为活性中间体，通过一种全新的“基元1,4-加成”成键机制，实现了对烯酮的低能垒插入（图1a）。该工作入选JACS当月阅读量最高的文章之一。
2024年，课题组将烯酮的对映选择性还原加成进一步拓展至烯基化反应。直接使用多种结构的烯基卤化物，大多数例子实现了高立体选择性（图1b）。
同年，课题组报道了首例钴催化的高对映选择性还原共轭加成。其中，手性喹啉-噁唑啉钴配合物有效促进了烯酮的共轭加成；而手性双膦配体BenzP*-钴配合物则实现了不饱和酰胺的高立体选择性还原共轭加成。两种催化体系均展现出广泛的底物适用范围、优异的官能团耐受性，并可在低催化剂负载量下进行放大反应。机理研究表明，芳基钴配合物为活性物种，通过非经典的基元1,4-加成机制成键（图1c）。
图1 不对称还原共轭加成
2. 亚胺：从芳基醛亚胺到一级脂肪族亚胺
2023年，课题组开发了镍/手性吡啶-噁唑啉催化体系，以廉价易得的（杂）芳基卤化物及磺酸酯为试剂，利用2-位吡啶基作为导向基团，攻克了醛亚胺反应活性低、立体选择性调控难等关键科学问题，首次实现了醛亚胺的高对映选择性还原芳基化反应（图2a）。该反应已成功应用于2种药物分子手性胺的不对称合成。机理研究证实，一价芳基镍物种为关键活性中间体，通过一种新颖的成键机制"基元1,4-加成"实现对亚胺的低能垒插入。该成键模式与钯、铑等贵金属催化的经典1,2-插入反应存在本质区别。该工作入选JACS当月阅读量最高的文章之一。在此基础上，课题组进一步将镍催化体系拓展至烯基卤化物对2-位吡啶取代的醛亚胺的不对称加成，实现了优异的立体选择性（图2b）。
2026年，课题组开发了手性双噁唑啉/镍催化体系，成功实现了N-Boc及N-Cbz醛亚胺的高效、高对映选择性不对称还原芳基化和烯基化反应（图2c）。机理研究表明，中性一价芳基镍活性物种经由"基元1,4-加成"机制，显著降低了该类亚胺插入反应的能垒。本课题组还将该手性双噁唑啉/镍催化体系拓展至多种烯基卤化物对N-磺酰芳基醛亚胺的加成，实现了优异的立体选择性（图2d）。
同年，课题组实现首例通用型脂肪族亚胺的高立体选择性还原加成。相较于芳基亚胺，一级烷基亚胺因插入活性低且构象柔性大，其高选择性不对称加成反应长期未能突破。具有刚性构象的手性双噁唑啉-镍催化剂能高效促进芳基和烯基卤化物的高对映选择性加成，以近乎完美的对映选择性（99% ee或更高）生成多种手性胺产物。该镍催化剂负载量低，可放大至克级制备，已成功应用于10种药物分子的手性苄胺和含氮杂环的简洁合成。DFT计算揭示，中性芳基镍物种对亚胺的1,2-插入能垒很低（图2e）。
图2 亚胺的不对称还原加成
3.羰基化合物：酮与脂肪醛的还原加成
2024年，课题组实现首例酮的分子间高对映选择性还原芳基化。针对酮类化合物亲电活性不足、难以实现高对映选择性控制的难题，本课题组通过开发一类刚性骨架手性双噁唑啉-镍催化剂，实现了多种酮底物的高立体选择性还原芳基化，且该催化反应易于放大。机理研究表明，阳离子芳基镍为活性物种，直接参与不对称插入反应（图3a）。该工作入选JACS当月阅读量最高的文章之一。
2026年，实现首例通用型脂肪醛的高对映选择性还原芳基化及烯基化。针对脂肪醛亲电活性不足、立体选择性难以控制的挑战，本课题组通过构建手性双膦配体Josiphos/钴催化体系，实现了芳基、烯基卤化物对多种脂肪醛的高效、高立体选择性加成。该新方法易于放大，且钴催化剂负载量可低至0.1 mol%。机理研究揭示，阳离子芳基钴配合物是不对称插入反应的活性物种（图3b）。
图3 醛和酮化合物的不对称还原加成
三、机制创新：从教科书中经典“1,2-迁移插入”到“基元1,4-加成”
这项工作的体系性价值之一，在于机制研究没有停留在“配体筛选—条件优化—选择性报道”层面，而是追问高活性和高选择性从何而来。在醛亚胺、共轭烯酮等关键体系中，机理研究确证一价芳基镍/芳基钴经一种新的成键机制“基元1,4-加成”实现低能垒插入，突破了过渡金属催化中经典的1,2-迁移插入模式（图4）。
在酮和脂肪醛体系中，阳离子芳基镍/芳基钴被证明直接参与不对称插入；在脂肪族亚胺体系中，DFT计算则揭示中性芳基镍物种对亚胺的1,2-插入能垒很低。不同底物体系并非套用单一机理，而是呈现出丰产金属催化特有的丰富多彩的成键图景。正是这些机制研究，从分子层面解释了新催化体系何以兼具高活性与高立体选择性，也丰富了丰产金属催化的机理基础。
图4 机制创新：从“1,2-迁移插入”到“基元1,4-加成”
四、绿色化学与合成应用：让“廉价金属催化”真正落到合成
新反应的价值不仅在选择性指标，更在合成路线层面。其一，以储量丰富、成本低廉的镍/钴替代昂贵稀缺的钯、铑等贵金属；其二，直接使用廉价易得的有机卤化物，无需制备敏感的有机金属试剂；其三，反应条件温和中性，对含氮杂环、醇羟基等敏感官能团兼容性优异；其四，催化效率高，催化剂载量可低至千分之一，易于放大至克级制备；其五，汇聚式合成步骤经济性高，新反应已成功应用于多个药物分子骨架的简洁、高效构建。
丰产金属与贵金属在稀缺性和价格上差异巨大：金属镍、钴和铑的全球年产量分别约为390万吨、30万吨和30吨，每摩尔成本约0.7元、3元和2100元。以镍、钴替代铑、钯，不仅降低原料与催化剂成本，也避免敏感试剂制备与重金属废弃物产生，使整个合成更具可持续性与环境友好性。
方法学后续发展。受我们工作启发，近年来其他研究者在我们的镍催化共轭芳基化和烯基化体系基础上，成功采用电化学还原替代锰粉作为还原剂（Fengzhi Zhanget al. Adv. Sci. 2024,11, 2405922；Harutyunyanet al. Chem. Sci.2025,16, 802-808）。此外，舒兴中教授课题组借鉴我们的镍催化体系，成功开发了以 β-烯酰氧基乙酸酯的不对称共轭加成反应（Sci. China Chem.2025,68, 157-162）。
全合成应用。2025年Phil S. Baran教授课题组报道了(−)-Bipinnatin J的简洁、克级规模、对映选择性全合成，其中关键步骤包括选择性1,6-共轭加成，其反应条件是基于我课题组2022年报道的镍催化共轭加成优化而得（J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 16781-16785）。
小结：周建荣课题组近年建立系列廉价金属镍、钴催化不对称还原加成反应，开发以大位阻、刚性骨架为特征的手性配体镍、钴催化体系，攻克脂肪醛、酮及脂肪族亚胺等高难度底物的高对映选择性还原芳基化、烯基化及共轭加成反应。其体系性不在于反应数量的累积，而在于三条主线的相互支撑：以丰产金属替代贵金属，以简单卤化物替代敏感试剂，以刚性手性配体控制高难度底物选择性；再以“基元1,4-加成”等机制研究回答选择性来源，以药物分子骨架合成验证方法价值。由此，课题组不仅为手性胺、手性醇和共轭加成产物提供了新颖高效的合成路径，也为丰产金属不对称还原加成奠定了实验与理论基础。
周建荣副教授，1998年和2000年在新加坡国立大学获得化学学士和硕士学位（导师Teck-Peng Loh）；2005年获得麻省理工学院有机化学博士（导师Gregory Fu）。2005-6年耶鲁大学与2006-8年伊州大学香槟分校John F. Hartwig课题组从事博士后研究。2008年新加坡南洋理工大学任南洋助理教授、新加坡国家研究基金会研究员（2008-13）。2019年在深圳研究生院开展全职教研工作，研究课题包括金属镍、钴催化不对称还原加成和金属钯催化选择性Heck反应。至今共发表论文100余篇, H-index 50和总引用数7500余次。作为通讯作者，已在化学期刊J. Am. Chem. Soc.和Angew. Chem.发表40余篇、以及Chem Soc Rev综述2篇。2022-24年入选深圳市“鹏城孔雀计划”特聘教授。自2023年入选斯坦福大学全球前2%顶尖科学家“年度科学影响力排行榜”和“终身科学影响力排行榜”（有机化学，深圳研究生院3人入选）。
