近日，北京大学深圳研究生院（以下简称“北大深研院”）/深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心（以下简称“坪山中心”）李子刚/尹丰课题组，在期刊Journal of the American Chemical Society上发表了题为“Targeted RNA Degradation via LipoSM-RiboTAC Nanoparticles: A Versatile Platform for Cancer Therapy”的研究论文，报道了一种基于脂质体自组装的Split-and-Mix-RiboTAC（LipoSM-RiboTAC）平台用于靶向降解RNA。作者以mRNA (MYC mRNA、JUN mRNA)和microRNA (pre-miR-155)为模型，通过体内外实验验证了该体系具有靶向降解RNA的功能。

LipoSM-RiboTAC体系示意图

蛋白质作为细胞信号转导与代谢调控的关键分子单元，长期以来是药物开发的重要靶标。人类基因组编码的蛋白总数约为20,000种，其中仅约3,000种被确认为具备成药潜力，而已成功实现靶向治疗的蛋白目前仅约700种。造成这一局限的主要原因在于，大部分蛋白因缺乏稳定结合口袋，难以满足传统小分子药物对特定结合位点的结构要求。

RNA在调控转录、翻译和蛋白质表达过程中发挥着关键作用，广泛参与多种疾病的发生与发展，因此靶向RNA治疗已成为精准医学领域具有变革意义的重要方向。核糖核酸酶靶向嵌合体(Ribonuclease-targeting chimeras, RiboTAC)作为一种新兴治疗策略，能够有效调动内源性核糖核酸酶降解目标RNA，与传统核酸药物相比，具备更优的代谢稳定性和高效的催化活性，展现出广阔的应用前景。然而，RiboTAC的开发仍面临两大根本性挑战：一是设计具有高选择性的RNA结合小分子，二是实现高效的RNase L招募。在RiboTAC的发现阶段，通常需针对每一靶标进行大量的小分子筛选与优化，连接子结构也需不断调整以提升降解效率；此外，每个新型RiboTAC分子的合成往往依赖从头设计的定制路线，步骤繁琐、周期较长，难以实现高通量构建。这些因素共同制约了RiboTAC的快速开发与临床转化进程。

在前期的研究中,李子刚/尹丰团队开发了一种新型分而后合的（Split-and-Mix）纳米自调节平台用于靶向蛋白的降解（peptide-based SM-PROTAC¹，liposome-based SM-PROTAC²），通过将靶向配体模块化，利用空间邻近效应，实现高效降解靶标蛋白。

为克服传统RiboTAC开发面临的一些挑战，在本项工作中李子刚/尹丰团队开发了一种新型基于脂质体的Split-and-Mix-RiboTAC平台（LipoSM-RiboTAC）用于靶向降解RNA。该平台通过解耦RNA靶向与RNase L招募功能，将传统RiboTAC结构拆分为两个可独立优化的功能模块：1）靶向特定RNA的配体模块；2）RNase L招募模块。这种模块化设计免除了针对每个新RiboTAC分子优化连接予以提升降解效力的必要性，从而显著减少了资源密集型的结构优化迭代，降低了整体开发复杂性。

为系统评估LipoSM-RiboTAC的生物学性能，研究团队选取MYC mRNA、JUN mRNA和pre-miR-155作为模型靶点，对其降解活性、作用机制以及比例可调性进行了全面验证。此外，作者以MYC mRNA为靶点建立了HeLa宫颈癌小鼠皮下异种移植模型，深入考察了该纳米复合物的肿瘤靶向能力与治疗效果。实验结果显示，纳米复合物具备增强的肿瘤靶向性和延长的体循环时间，并能显著抑制肿瘤的增殖。

另一方面，研究提出的“分而后合”式Split-and-Mix-RiboTAC策略，有望突破现有RiboTAC开发的效率瓶颈。该策略通过建立标准化模块库，可实现RiboTAC的快速组合式组装，从而摆脱了针对每个分子进行冗长全合成的依赖，缩短了研发周期。其模块化设计具备良好的复用性，特别是通用型RNase L弹头模块的使用，使得针对不同RNA靶标构建降解剂时无需重复筛选核心功能单元。这一策略不仅显著减少了资源密集型的试错性合成与筛选过程，更构建了一个可编程化平台——仅通过替换RNA结合模块即可实现多样化RNA的靶向，为高通量发现靶向RNA药物奠定了重要基础。

北大深研院化学生物学与生物技术学院博士生焦资君、宋春丽、沙鑫蕊为共同第一作者。北大深研院化学生物学与生物技术学院博士生陈颖、邢韵，坪山中心王蕊博士、刘志宏博士和叶宇鑫博士，研究助理杨福情等同事也为本工作提供了重要帮助。以上工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市科技创新委员会以及深圳市医学重点学科建设（临床药学）等基金的支持。

1. Yang F., et. al. Targeted Biomolecule Regulation Platform: A Split-and-Mix PROTAC Approach. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 14, 7879–7887.

2. Song C., et.al. Selective Protein of Interest Degradation through the Split-and-Mix Liposome Proteolysis Targeting Chimera Approach. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 40, 21860–21870.

全文链接：

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.5c04884

DOI:10.1021/jacs.5c04884