手性胺广泛存在于天然产物、药物及各类生物活性分子中，是一类至关重要的结构单元。约40%的小分子药物，以及大量工业精细化学品、农用化学品均含有手性胺骨架。因此，高效、高选择性地构建手性胺一直是合成化学与药物化学的研究热点。近日，北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院周建荣课题组在过渡金属催化不对称合成领域取得系列重要突破，两项研究成果相继发表于国际顶尖化学期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）与ACS Catalysis。该系列工作系统建立了镍催化芳基、杂芳基及烯基卤化物对醛亚胺的高对映选择性不对称还原加成反应，实现以廉价易得的卤化物为原料，高效构筑高价值手性胺，为手性胺类化合物的合成提供了全新策略。

自2000年以来，过渡金属催化对亚胺的对映选择性芳基化与烯基化反应迅速发展，为手性胺的构建提供了重要技术途径。传统方法中，铜催化有机金属试剂对亚胺的加成虽立体选择性高，但试剂对水氧敏感、需预先制备，且与羟基、氨基等官能团兼容性差；铑、钯等贵金属催化的有机硼试剂加成发展迅速，但常需碱活化，官能团耐受性受限，且硼试剂多需由芳基卤代烃制备。

金属镍/钴催化亚胺的不对称还原芳基化、烯基化反应，能够有效弥补上述现有方法的短板，具备诸多突出优势：以储量丰富、成本低廉的金属镍/钴作为催化剂；直接使用廉价易得的有机卤化物或磺酸酯作为反应试剂，无需使用对水氧敏感的有机金属试剂；反应条件温和中性，对含氮杂环、醇羟基等敏感官能团兼容性良好；合成路线汇聚性强，步骤经济性高。

突破一：镍催化N-Boc/N-Cbz醛亚胺的不对称还原芳基化和烯基化反应。

N-Boc和N-Cbz基团在有机合成和药物合成中广泛用作氨基保护基，可经温和酸性条件或催化氢解脱除，是理想的手性胺合成前体。然而，这些亚胺由于亲电性较低，此前在过渡金属催化的不对称加成反应中应用极为有限。研究团队利用手性双噁唑啉镍配合物，成功实现了N-Boc和N-Cbz醛亚胺与芳基、杂芳基及烯基卤化物（包括三氟甲磺酸酯）的高对映选择性加成反应，产物对映体过量值（ee）普遍超过95%。该方法对含氮杂环、烷基胺、醇等敏感官能团具有良好兼容性，并成功应用于非诺贝特、恩格列净、卡格列净、吲哚美辛、贝达喹啉等多种药物分子的后期官能团化修饰。

机理研究揭示了三方面重要发现：其一，循环伏安实验表明，添加剂有效促进镍中间体的还原过程，显著提升反应效率。其二，DFT计算支持插入活性物种为芳基一价镍，通过一种新的基元1,4-加成机制成键。其三，DFT计算发现，从基态到优势构型过渡态，高立体选择性双噁唑啉/镍催化剂几乎不发生构象变化，与金属酶活性位点的“张力态”（entatic state）特征高度相似，为手性金属催化剂设计提供了新的理论指导。

突破二：镍催化N-Ts烷基醛亚胺的不对称还原芳基化和烯基化反应。

烷基醛亚胺存在插入活性低、立体选择性控制难、反应机理认知缺失等科学问题：特别是一级烷基取代基的电子效应弱使C=N键极化不足，导致插入能垒高、反应效率低；其位阻小、构象自由度高使过渡态熵变影响显著，导致亚胺对映面区分度低、立体选择控制困难。这是催化加成领域普遍存在的科学难题。研究团队利用刚性构象手性双噁唑啉镍配合物高效催化芳基、杂芳基及烯基卤化物对N-磺酰烷基醛亚胺的不对称还原加成反应。该方法底物适用范围极为广泛，涵盖80余种（杂）芳基化产物和60余种烯基化产物，绝大多数手性胺产物的对映体过量值（ee）达到99%以上。新方法不仅适用于伯烷基取代的亚胺，还能兼容仲烷基、叔丁基等位阻较大的底物，同时展现出优异的官能团耐受性，醇、酯、邻苯二甲酰亚胺、氨基甲酸酯、游离吲哚、吡啶等敏感基团均可保留。

该反应仅需1 mol%的镍催化剂即可高效进行，并成功实现了克级规模放大。研究团队将方法应用于10种药物相关手性苄胺和氮杂环的简洁合成，包括β₃肾上腺素能激动剂、尼古丁类似物，以及BMS-394136等药物的关键中间体。此外，该方法还可用于合成卡西酮类衍生物——这类化合物是自然界中发现的具有神经活性的物质，其立体化学对其靶点选择性具有显著影响。

DFT计算揭示，插入活性物种为芳基一价镍，通过经典的1,2-插入反应成键。

这两项工作系统发展了镍催化不对称还原加成反应的方法学边界，从N-Boc/N-Cbz醛亚胺到N-Ts烷基醛亚胺，从芳基化到烯基化，构建了一个底物适用范围广、对映选择性高、官能团兼容性好的手性胺合成平台。直接使用廉价易得的有机卤化物作为亲电试剂，避免了有机金属试剂和有机硼试剂的制备与使用，反应条件温和中性，操作简便，具有显著的实用价值。

上述两项研究工作第一作者为北京大学博士研究生王秀华（实验部分），深圳职业技术大学肖博博士为共同第一作者（机理计算），北京大学周建荣教授为通讯作者。研究得到国家自然科学基金、北京大学深圳研究生院、深圳湾实验室超算中心、深圳职业技术大学青年创新项目资助。

论文信息

1. Catalytic Enantioselective Addition of Aromatic, Heteroaryl, and Alkenyl Halides toN‑Boc andN‑Cbz Aldimines: Entatic States in Transition Metal Catalysis.

ACSCatal. 2026,16, 6041-6056.https://doi.org/10.1021/acscatal.6c00696.

2. Nickel-Catalyzed Enantioselective Addition of Aromatic, Heteroaryl, and Alkenyl Halides to Aliphatic Aldimines.Angew. Chem. Int. Ed.2026, e9277033.

https://doi.org/10.1002/anie.9277033