在药物开发的过程中，天然产物是先导化合物的重要来源之一，而确定天然产物立体结构则是基于天然产物的药物研究的重要环节之一。虽然现代先进的核磁共振（NMR）技术已经可以帮助人们鉴定天然产物的二维或三维结构，但时有鉴定结果与实际存在误差的情况发生，因此，化学合成+合成样品与天然样品的表征数据比对仍是确定天然产物立体结构最准确可靠的方法之一。而对于具有多个未知构型的手性中心的化合物来说，可靠的结构预测规则可以帮助合成化学家们以更高的效率和更低的成本来确定它的立体结构。Valactamides是Kelleher课题组在2017年通过其开发的真菌人工染色体(FACs)和代谢组学评分(MS)系统得到的一类大环聚酮肽天然产物，该家族所有分子的三维结构皆未确定。Kelleher等人确定了该家族中Valactamide A分子多肽部分的三维结构，但未能确定其聚酮部分的5个手性中心的立体化学，因此，Valactamide A的立体结构理论上具有32种可能。
近日，北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院叶涛课题组通过结构预测规则导向的化学全合成成功解决了天然产物Valactamides家族分子的立体结构问题。该成果发表在中国科学技术大学与美国化学会合作出版的新刊《Precision Chemistry》上，标题为“Synergy of Prediction Rule and Total Synthesis in Solving the Stereochemical Puzzle of Valactamides”。研究人员分别依据Valactamide A的1H NMR数据和生源合成路径，运用两种结构预测规则将该天然产物的32种潜在结构缩小至2种（4和5，图1）和1种（7，图1），并采用立体化学可控的合成方法和灵活的合成策略完成了此3种结构的全合成，证明了前期由该课题组与其它课题组合作报道的Biochemistry-based Rule得到的唯一结构（7，图2）即为天然产物的真实立体结构。此外，研究人员还结合Valactamide A的立体结构与该家族分子的生源合成路径对该家族其它分子的立体结构进行了外推，完成了Valactamides整个家族分子的立体化学推定。此工作是Biochemistry-based Rule在天然产物全合成中的首次应用，验证了其在预测真菌还原型聚酮化合物立体化学方面的准确性，有望推动该规则在相关领域得到更广泛的应用。
北京大学博士研究生张涛为文章的第一作者，郭益安副研究员和叶涛教授为通讯作者。该研究得到了深圳市高校可持续发展支持基金和国家自然科学基金的支持。
图1.通过两种结构预测规则预测的Valactamide A的潜在立体结构。
图2.合成样品与天然样品的13C NMR数据比对结果。
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/prechem.3c00109
